编者按

(资料图片仅供参考)

本文由【时光派研究院】编译自生物学前沿信息网站proto.Life。一款抗衰药步入临床，再迈入市场要历经多少磨难？

咨询了多位长寿领域的世界领先专家，包括Nir Barzilai和多家长寿科技公司的CEO，他们各执一词，但一些专家相信一款抗衰药进入市场只是时间问题。

然而足足沉寂了8年的二甲双胍大型临床试验TAME，显然缺的不是时间。这项由美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长Nir Barzilai博士负责的试验，启动之初，一半以上资金由匿名者支持，然而受疫情影响，被迫中止，已筹集的几千万资金也没了下文。

采访者从Barzilai教授口中了解到TAME试验有了最新进展，今年或能重新启动该项目。

早在上世纪50年代，二甲双胍就在欧洲获批用于治疗2型糖尿病，并于20世纪90年代获得美国FDA批准。

在许多临床试验中，二甲双胍似乎还可以延长服用者健康寿命，改善整体健康状况，降低住院率，并延长寿命。

因此，它被当作一种潜在的抗衰药物，这也是为什么早在2015年，Nir Barzilai教授就制订了二甲双胍TAME试验的初始计划。

TAME试验的全称是“二甲双胍靶向衰老（Targeting Aging with Metformin）”，“tame”亦有“驯服”之意。

该试验旨在更广泛地测试二甲双胍对年龄相关疾病的预防保护作用，特别是作为一项双盲、安慰剂对照临床试验，它能够建立医学证据的金标准。

这项试验拟招收3000名志愿者，受试者年龄分布在65-79岁之间，他们将在美国14个领先的研究机构进行后续数据跟踪。

志愿者将每天服用一次安慰剂或二甲双胍的缓释剂，持续6年。该研究将跟踪药物预防年龄相关疾病的效果，并提供改善的健康结果。

TAME试验前期需要筹集5500至7500万美元的资金，资金难以筹集的原因是二甲双胍不是专利药物，无法吸引制药公司将它开发为抗衰药物，因为出售已经失去专利的药物无法成为亿万富翁。此外，二甲双胍太便宜了，大约10美分（约合人民币0.69元）一粒。

然而，好不容易获得了高达4000万美元的匿名者赞助，因新冠疫情导致该试验的启动被推迟，TAME就像许多临床试验一样失去了资金支持。

截至目前，Barzilai团队仍在苦苦寻找资金。今年1月，甚至有人拉出ChatGPT帮忙，寻求帮助Barzilai解决资金问题的最好方法。

对此，Barzilai在推特上公开回复，“我们尝试了ChatGPT所提及的所有方法，发表了近千页的研究计划，也和FDA协商获得了14个研究中心的支持。”语句中透漏出Barzilai的些许无奈，但他依然没有放弃继续寻找机会[1]。

用尽千方百计，还是没能从美国国立卫生研究院获得试验资金。“美国国立卫生研究院审查了我们申请的研究项目拨款，得出的结论是我们"疯了’，认为单凭这种药物就可以抵抗衰老。”他在推特上写道。

图注：今年1月，Barzilai博士推特回复筹集资金现状

Barzilai还提到，他们推出了一项名为TAME-BIO的独立小型试验，将在四个医疗中心招募约250人，专注于寻找衰老的一般生物标志物。

2018年，TAME试验启动初期，Barzilai团队就召集了一个专家小组进行全面的文献审查，以确定258种衰老和年龄相关疾病的初步候选生物标志物[2]。

这些生物标志物的价值在于，它们可以成为其他潜在长寿药物或干预措施临床试验的替代靶点。如果一种抗衰药物对这些替代靶点产生效果，可能会让FDA或其他监管机构信服这种抗衰药物的短期试验。

Barzilai表示，TAME-BIO试验的资金已经到位，该试验可能会在今年开始。至于更大型的TAME试验，传言称有一笔数目客观的资金支持，但无从考证。

“我们一有钱就即刻展开试验。”Barzilai说道。

像二甲双胍这样的已知药物，想完成进一步的抗衰药物临床试验要历经几重困难？所需时间金钱成本有多少？

寒武纪生物技术公司的首席执行官James Peyer说，第一种获得FDA批准的抗衰药物可能已出现在大众视野，也许它已批准用于某种适应症，并且只需要通过临床试验来验证它能延长寿命。

“虽然我们现在已经有80种衰老干预措施，但其中约20种只能延长小鼠的健康寿命。”他指出。

这些干预措施指的是市场上所有可能被重新利用的已知药物，以及所有正在进行试验的、尚未被批准用于治疗任何疾病的化合物。Peyer说，其中少部分有足够的证据支持，可以进行大型临床试验。

问题是给线虫或小鼠服用药物很容易，它们的生命周期很短，以周或月为单位，但是我们需要数年的时间进行大规模、双盲、随机的人体临床试验，才能证明延长人类的寿命的结论。

除了付出的时间成本，药物临床也十分昂贵，并且可能面临最终的失败。许多药物都在后期临床试验中失败。

需要等多久才能验证服用一种试验性药物的效果？Peyer答道：“6年，需要6年时间，耗资1.5亿美元。必须等这么长时间，才能证明健康结果改善的情况——比如减少与年龄有关的疾病、减少住院治疗时间和延长寿命。”

任何潜在的长寿药物都是一种真正的预防性药物，它可以避免与年龄有关的疾病并改善整体健康状况。

而直接进行新药测试有风险，如果服用一种安全性和有效性未被验证的药物，试图直接进入6年、1.5亿美元的临床试验，也许会有收益，但无法规避6年的时间成本和可能面临失败的风险。

相比之下，对于已知的预防药物，研究人员通常会首先测试其治疗特定疾病的能力。一旦证明它的安全性，并且对较小的适应症有效，接下来就会进入更昂贵、更大型的预防试验。

这就是目前长寿领域许多公司采取的方式——“垫脚石”方法，采用已有药物验证它们的延寿效果。

这些药物解决衰老问题的原理很简单，生物技术公司Retro Biosciences的首席执行官Joe Betts-LaCroix认为：理论上来说，抗衰药物的起效方式并非对抗单一疾病，而是更广泛的衰老机制，比如解决衰老12大标识中的任意一种。

根据Betts-LaCroix的说法，这涉及到衰老生物学世界的深层假设：有很多年龄相关的疾病，但驱动它们的总体衰老机制要少得多。

如果把衰老想象成一个正在漏水的大坝，如果大坝破裂，洪水将造成巨大的财产损失，有人会受伤，有人会被淹死，电路系统瘫痪，泥浆满街道，霉菌会蔓延。

而后续能补救的，可以是准备沙袋，清除街道上的泥浆，请工程师快速恢复电力，从而解决表面的问题，或者你也可以从源头阻断——抢先修复大坝。

衰老生物学“深层假设”的涵义就是：抢先一步修复大坝，从而避免处理洪水侵袭的后患。

“提前预防是为了让整个身体对疾病更有恢复力。” Nir Barzilai教授解释说，“如果你正在经历一种棘手的疾病，首先你必须有一个好身体，老年疗法就是在治疗整个身体。”

“如果你能很好地干预一种衰老途径，你就可以用一种疗法同时治疗或预防多种下游疾病。” Betts-LaCroix说道。抗衰药物的最终目标也是如此，不是解决某一种特定疾病，而是对抗广泛的衰老机制。

至于我们多久之后才能获得批准的“长寿”药物？Peyer想象10年后的某一天，医生会开出像治疗胆固醇或高血压药物一样的药物，来降低衰老的生物标志物，就像我们服用他汀类药物来降低胆固醇或降压药来降低血压一样延缓衰老。

他预测，即将面世的长寿药物的美妙之处在于，大多数首批进入市场的药物将是制造成本低廉的小分子药物——类似降低胆固醇的他汀类药物。

这样可以保持抗衰药物低廉的价格，并扩大它们的使用范围。一些专家甚至预测，廉价的抗衰药物实际上可能对中低收入国家获得的健康生活年限产生最大影响。

根据世界卫生组织数据，心脏病、癌症和糖尿病等慢性非传染性疾病导致的死亡约占全球死亡总数的75%，其中每年约1700万70岁以下的人“过早”死亡。

这些过早死亡的人群中，86%的人生活在中低收入国家，而他们恰恰是抗衰老药物影响最大的人群。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1]https://twitter.com/NirBarzilaiMD/status/1617885323463360513?cxt=HHwWgoDQhaeI8fMsAAAA

[2]Justice, J., Ferrucci, L., Newman, A., Aroda, V., Bahnson, J., & Divers, J. et al. (2018). A framework for selection of blood-based biomarkers for geroscience-guided clinical trials: report from the TAME Biomarkers Workgroup.Geroscience,40(5-6), 419-436. doi: 10.1007/s11357-018-0042-y

[3]/2023/04/the-stepping-stone-approach-to-getting-longevity-drugs-to-market/

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